当前WHO第五版中NENs术语的主要变化之一是在非切除标本中引入了“类癌瘤NOS”，包括小活检和细胞学以及转移性类癌的“转移性类癌瘤NOS”。尽管未指定典型类癌（TCs）和非典型类癌（ACs）, 报告应包括有丝分裂计数、坏死和可用的Ki-67增殖指数。如果有明显的有丝分裂和点状坏死，则可提示ACs的诊断。已建立的TCs和ACs诊断标准基于对初次切除标本的评估。因此，对非切除标本进行术语更新的理由是：评估每2mm2有丝分裂计数、有丝分裂和坏死异质性的取样有限。
●大细胞神经内分泌癌
此前，疑似大细胞神经内分泌癌（LCNECs）的诊断被报告为‘’具有神经内分泌形态学和神经内分泌标记物阳性的NSCLC，可能是LCNECs‘’根据目前的WHO术语，如果小的活检和细胞学有更多的组织可供利用，并有适当的免疫组织化学（IHC）染色支持的形态学特征，就可以做出LCNEC的诊断。如果没有这些，诊断可以建议为“NSCLC，可能是LCNECs”，类似于之前推荐的术语。
●神经内分泌癌
虽然 “高级别神经内分泌癌NOS “只在极少数情况下使用，但在NEC-SCLCs和LCNECs之间由于数量或质量不明确的情况下也被引入。当NECs-SCLC和LCNECs之间的区别不明确时，由于小标本的数量或质量问题，就会采用”高级别神经内分泌癌NOS”。在有条件的情况下，比较相应的小型活检和细胞学标本可以提供诊断的明确性。
这些是具有独特行为的罕见肿瘤——术后复发和转移表现的倾向比原发切除的局部肿瘤更常见。新出现的分子数据表明与NETs相似并有可能被重新归类为 “高度增殖性类癌”，对应于胃肠道的G3 NETs。
目前有多种神经内分泌分化的IHC标志物可用，2015年的WHO只认可了3种：CgA、Syn和CD56。CgA和Syn在大多数NETs和约80%的SCLCs中表达，缺乏CgA和Syn的SCLCs可能表达CD56。对于LCNECs，需要至少1种神经内分泌IHC标记物（CgA、Syn或CD56）呈阳性。尽管CD56是一种敏感标记物，但它并不特异，因为它还标记其他肿瘤，包括淋巴来源的肿瘤，这可能与NENs相似，因此需要谨慎解读。
胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）是一种核转录因子，已成为现有神经内分泌标记物的敏感和特异性补充物，并被纳入第五版WHO分类。它可能在缺乏CgA和Syn染色的SCLC中表达。与CD56一样，研究表明INSM1在非神经内分泌来源的肿瘤（肉瘤、淋巴瘤，甚至腺癌）中呈阳性。
一些额外的非神经内分泌标记物可用于识别NENs。其中包括细胞角蛋白和TTF-1。细胞角蛋白边缘或核周点状染色模式是SCLC的特征，偶尔在LCNEC中发现，相当大比例（>90%）的SCLCs和约50%的LCNECs表达TTF-1；然而，TTF-1对肺部SCLCs/LCNECs不是特异性的，并且可以在肺外NECs中表达。同时，Napsin A染色排除了SCLCs，但可能在某些LCNECs中局部和微弱地存在。
根据之前或当前的WHO分类，不需要对肺部NENs进行Ki-67增殖指数评估。虽然它不是诊断的“必需”，但它正在成为NENs分类中重要的“理想”诊断标准。尚未建立定量和定量诊断截止值的方法，因为它们已经用于其他器官中出现的NENs。它最重要的作用是区分小样本中的NET和NEC，其中有丝分裂活动的评估可能由于保存伪影和样本量，会受到影响并具有挑战性。根据WHO，Ki-67> 30%支持NECs（SCLC/LCNEC）的诊断，而非NET/类癌，在大多数情况下，类癌的Ki-67低于10%至20%。
[1]Sung Simon,J. Heymann Jonas,Politis Michelle Garlin,et al. Small Biopsy and Cytology of Pulmonary Neuroendocrine Neoplasms: Brief Overview of Classification, Immunohistochemistry, Molecular Profiles, and World Health Organization Updates[J]. Advances in Anatomic Pathology,2022.